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    產(chǎn)品分類(lèi)導航
    CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 醛固酮合成酶抑制劑進(jìn)展淺談,或為難治性高血壓、CKD新選擇
    醛固酮合成酶抑制劑進(jìn)展淺談,或為難治性高血壓、CKD新選擇
    作者:憶  來(lái)源:CPHI制藥在線(xiàn)
      2024-06-11
    醛固酮是人類(lèi)腎上腺皮質(zhì)球狀帶區域分泌的一種鹽皮質(zhì)激素,通過(guò)調節腎臟對鈉離子的重吸收,維持水鹽平衡。

           醛固酮是人類(lèi)腎上腺皮質(zhì)球狀帶區域分泌的一種鹽皮質(zhì)激素,通過(guò)調節腎臟對鈉離子的重吸收,維持水鹽平衡。過(guò)量的醛固酮不適當地激活鹽皮質(zhì)激素受體,會(huì )增加血漿體積,導致血壓升高。此外,醛固酮水平過(guò)高會(huì )造成心肌及血管間質(zhì)纖維化,導致心室和血管重構,誘發(fā)白細胞浸潤造成及冠脈和心肌損傷、心律失常。

           醛固酮合成酶(AS,由CYP11B2基因編碼) 控制醛固酮的合成,幾十年來(lái)一直是治療高血壓的藥理學(xué)靶點(diǎn)。但由于產(chǎn)生醛固酮的酶和產(chǎn)生皮質(zhì)醇的酶有93%是相同的,高選擇性醛固酮合成酶的研發(fā)一直沒(méi)有突破性進(jìn)展。

           據不完全統計,目前全球藥企已研發(fā)出幾款醛固酮合成酶抑制劑(詳見(jiàn)下表),這幾款藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療難治性高血壓以及慢性腎臟病,其中三款已進(jìn)入3期臨床。

    全球部分在研醛固酮合成酶抑制劑

           具體品種上,BI 690517是一種新型強效的醛固酮合成酶抑制劑,其設計具有高選擇性,可潛在減緩慢性腎?。–KD)患者的腎損害進(jìn)展并減少心血管事件。

           已公布的BI 690517治療CKD的2期臨床試驗結果顯示:無(wú)論是否聯(lián)合SGLT2抑制劑,BI 690517均可降低蛋白尿,且安全性良好。此外,無(wú)論是否聯(lián)合恩格列凈治療,BI 690517均可顯著(zhù)降低血漿醛固酮水平。

           具體數據為:14周時(shí),在恩格列凈為背景治療基礎上,10 mg BI 690517治療組經(jīng)安慰劑校正后首次晨尿的尿白蛋白/肌酐比值(UACRFMV)中位值降幅度高達 -39.5%,其中高達70%患者實(shí)現UACRFMV降幅≥30%;而在未聯(lián)合恩格列凈治療組中,BI 690517最高可使51%患者實(shí)現UACRFMV降幅≥30%。

           Baxdrostat是一種小分子高選擇性醛固酮合酶抑制劑,能夠高選擇性抑制醛固酮合成酶,而不會(huì )阻斷鹽皮質(zhì)激素受體,被開(kāi)發(fā)用于治療難治性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥(Spark-PA)以及慢性腎?。–KD)合并高血壓。

           臨床前和1期研究表明,與皮質(zhì)醇合成酶相比,Baxdrostat對醛固酮合成酶具有非常高的選擇性(100:1),多個(gè)劑量水平的baxdrostat可降低血漿醛固酮水平,但不降低皮質(zhì)醇水平。而且,Baxdrostat安全性、耐受性良好,半衰期支持每日一次給藥。

           已公布的Baxdrostat治療難治性高血壓的2期臨床研究BrigHTN結果顯示:Baxdrostat可劑量依賴(lài)性的降低難治性高血壓患者的血壓和血醛固酮水平。

           值得一提的是,Baxdrostat由CinCor Pharma開(kāi)發(fā),2023年1月阿斯利康斥資18億美元收購CinCor Pharma將Baxdrostat納入囊中。阿斯利康積極探索Baxdrostat聯(lián)合SGLT2抑制劑達格列凈(dapagliflozin)的治療潛力,目前該組合療法用于延緩CKD合并高血壓成人患者腎功能下降的3期臨床試驗已經(jīng)啟動(dòng)。

           Lorundrostat(MLS-101)一種高選擇性、強效醛固酮合酶抑制劑,2020年Mineralys Therapeutics從Mitsubishi Tanabe獲得該藥的授權。

           已公布的Lorundrostat治療難治性高血壓的2期臨床研究Target-HTN結果顯示:每天口服一次loundrostat可使難治性高血壓患者的血壓顯著(zhù)降低。

           具體數據為:在意向性治療群體中,12.5 mg、50 mg和100mg治療組患者經(jīng)安慰劑調整的收縮壓下降水平分別為1.4 mmHg(未達統計顯著(zhù)水平)、9.7 mmHg(p=0.010)和7.9 mmHg(p=0.037)。而且,肥胖患者服用lorundrostat后血壓下降幅度更大:對于BMI≥30 kg/m2的高血壓患者,與安慰劑相比,50 mg和100mg lorundrostat治療組患者的收縮壓分別降低16.7 mmHg (p=0.002)和12.3 mmHg (p=0.030)。在亞群分析中,當患者同時(shí)使用噻嗪類(lèi)利尿劑作為背景治療時(shí),loundrostat療效更為顯著(zhù),12.5 mg、50 mg和100mg治療組經(jīng)安慰劑調整的收縮壓下降水平分別為5.3 mmHg(未達統計顯著(zhù)水平)、13.2 mmHg(p=0.010)和11.4 mmHg(p=0.028)。此外,loundrostat也可降低患者的舒張壓、24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、夜間收縮壓等。

           JX09是新一代高選擇性醛固酮合成酶抑制劑,臨床前研究結果顯示其能高效抑制醛固酮合成酶,并極少與機體內的同源酶發(fā)生作用,降低該抑制劑對皮質(zhì)醇路徑的影響。

           2023年2月,箕星藥業(yè)通過(guò)收購PhaseBio獲得PB6440的全球權益。2024年2月,該藥在澳大利亞開(kāi)展的1期臨床試驗首例受試者成功給藥。

           總結

           整體來(lái)看,在研醛固酮合成酶抑制劑并不多,但同靶點(diǎn)間藥物間競爭激烈,三款處于3期臨床,目前無(wú)法預測誰(shuí)將率先出線(xiàn)。此外,醛固酮合成酶抑制劑除被開(kāi)發(fā)作為單藥療法,還有望聯(lián)合SGLT2抑制劑、噻嗪類(lèi)利尿劑等藥物治療慢性腎臟病、難治性高血壓等。

           

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